Mäng toimub Liberty Citys, mis on selgelt inspireeritud New Yorgi linnast. Peategelaseks on Claude, vaikiv ja nimetu tegelane, kes reedetakse oma tüdruksõbra Catalinaga pangaröövi ajal. Pärast vanglast põgenemist algab Claude’i kättemaksuteekond läbi Liberty City ohtlike tänavate. Claude asub tööle erinevate kuritegelike organisatsioonide heaks, sealhulgas maffia, gängid ja korruptiivsed poliitikud, täites ülesandeid, mis hõlmavad kuritegelike tegevusi.
Mängu narratiiv on dünaamiline ja põhineb vabalt valitavatel missioonidel, kuid selle keskmes on Claude’i soov saada kättemaks Catalinale ja tõusta kriminaalses maailmas tippu.
